Előfordulása
A veserák a ritkább daganattípusok közé tartozik, a felnőttkori rákos megbetegedések 2-3 %-a tartozik ebbe a típusba. Gyakorisága férfiak körében közel kétszer annyi, mint nők esetében. A legtöbb beteg életkora a diagnózis felállításakor 50 és 70 év közötti. Magyarországon évente 2.200 új esetet diagnosztizálnak, ebből 700 távoli áttéteket mutat.
A vesedaganatokat korábban egy betegségnek tekintették. Jelenleg azonban már ismert, hogy több különböző vesedaganat van, mindegyik eltérő szövettani képpel. A különböző vesedaganatok klinikai lefolyása, illetve az őket okozó gének is eltérőek.
• A vesesejtes karcinóma a leggyakoribb vesedaganat, a rosszindulatú vesedaganatok 80-85%-át teszi ki. Leggyakrabban a vesekéregből indul ki. Előfordul, hogy kétoldali.
• Az ún. tranzicionális sejtes karcinóma a vesemedencéből indul ki, az összes vesedaganat kb. 5-10 %-át jelenti. Ennek a típusú veseráknak a tulajdonságai és kezelése hasonló a hólyagrákéhoz.
• A Wilms-tumor a leggyakoribb gyermekkori vesedaganat, a vesedaganatok 5-6 %-át teszi ki. Felnőttekben ritka, kezelése eltér a felnőttkori vesedaganatok kezelésétől.
• A veseszarkóma ritka vesedaganat típus, amely a vesét borító, illetve védő kötőszövetekből indul ki. A vesedaganatok kevesebb, mint 1%-át jelenti.
A veserákok leggyakoribb típusa, a vesesejtes karcinóma további típusokra tagolódik, mint világossejtes, papilláris, chromophob, oncocytoma és Bellini-féle gyűjtőcsatorna eredetű.
A világossejtes tumor a vesesejtes karcinoma leggyakoribb formája, gyakorisága a vesesejtes karcinómán belül 70-80%. A világossejtes tumor a vesetestecskék (nefronok) csatornáinak hámrétegéből indul ki (adenokarcinóma).
A vesesejtes karcinóma ismert, általános rizikófaktorai
• Dohányzás
• Elhízás
• Magas vérnyomás
• Hosszú ideje tartó dialízis
• Kémiai anyagok: triklór-acetilén, azbeszt, kadmium
• Foglalkozási kockázat: bőrcserzés és cipőiparban dolgozók, vas- és acélipari kokszkemencéknél dolgozók, autókereskedésben és benzinkutaknál alkalmazottak köre
A vesesejtes karcinóma genetikai rizikófaktorai
• Von Hippel-Lindau (VHL) szindróma
A VHL szindróma egy ritka örökletes betegség, mely akkor alakul ki, ha az egyén az un. VHL gén mutációját hordozza. A VHL gén egy tumorgátló gén, gátolja a sejtnövekedést. Ha az egyik vagy mindkét gén öröklötten mutáns, annak tumorgátló hatása nem, vagy csak csökkent mértékben tud érvényesülni. A VHL szindrómában szenvedő betegek 50%-ában kialakul a vesesejtes karcinóma.
• Örökletes papilláris vesekarcinóma (HPRC)
A HPRC-ben szenvedő betegek esetében örökletes un. MET-kináz genetikai mutációk révén kétoldali papilláris vesetumorok alakulnak ki.
• Birt-Hogg-Dubé szindróma
Ritka daganatos szindróma, mely a vesesejtes karcinómával és a vastagbél daganatokkal is összefüggésbe hozható.
A vesesejtes karcinóma leghatékonyabb kezelése a műtét, ha korai stádiumban felfedezik. A betegség azonban gyakran tünetmentesen fejlődik ki, ezért a diagnosztizált vesesejtes karcinómás esetek közel 40%-át véletlenül fedezik fel. A tünetmentes tumornövekedés következtében a diagnózis felállításakor a betegek 25-30%-ában már vannak távoli áttétek.
Tünetek
A diagnózis felállításakor az alábbi három klasszikus tünetet észlelik:
• Vérvizelés, a betegek 60%-ánál kialakul
• Hasi fájdalom, a betegek közel 40%-ánál kialakul
• Tapintható rezisztencia
Ha ez a tünethármas együttesen észlelhető, az már a rossz prognózis jele.
További, nem specifikus tünet lehet a fogyás, láz, éjszakai izzadás és rossz közérzet.
Egyes betegek esetében az áttétek okoznak először tüneteket. Ezek közé tartoznak az alábbiak:
• Csontfájdalom
• Ideggyógyászati eltérések
• Májműködési zavar
• Tüdőtájéki tünetek
A vesesejtes karcinómára utaló tünetekkel jelentkező betegeket részletesen ki kell vizsgálni, hogy a betegséget igazolni lehessen. Ha daganat igazolódik, további vizsgálatokat kell végezni a betegség kiterjedésének megállapítására. A laborvizsgálatok mellett képalkotó vizsgálatokat is elvégeznek, mint CT, MRI, csontszcintigráfia.
Jobb stádiumú betegek esetében, ahol áttétek még nem jelentek meg, a műtét utáni 5 éves túlélés 60-90%, ha nyirokcsomóban van áttét, a túlélés 20%, távoli áttét esetén 10%.
A vesesejtes karcinóma kezelése
• Egyik vagy mindkét vese műtéti úton történő részleges vagy teljes eltávolítása (nephrectomia), majd szoros megfigyelés, esetenként műtét utáni gyógyszeres kezelés (adjuváns terápia).
• Távoli áttét esetén az elsődleges vesetumor és/vagy a távoli szervben (tüdő, csont, máj, agy) kialakult tumor eltávolítása. Részleges műtéti eltávolíthatóság esetén metasztatikus gyógyszeres terápia.
• Nem operálható esetekben szisztémás metasztatikus gyógyszeres kezelés.
Szisztémás metasztatikus gyógyszeres kezelések
A szisztémás metasztatikus gyógyszeres kezelésnek két alapvető típusát különböztetjük meg:
• Hagyományos immunterápiás és hagyományos kemoterápiás kezelés, mely az eseteknek csupán 10-15%-ában hoz eredményt, azaz lassítja a tumornövekedést, néhány hónappal esetenként 1-2 évvel meghosszabbítja a kezelésre reagáló beteg életét. A teljes gyógyulás ritka (<1%). Ez a típusú gyógyszeres kezelés amellett, hogy alacsony klinikai hatékonysággal bír, nehezen tolerálható mellékhatásokat is okoz, melyek kifejezetten rontják a betegek életminőségét (influenzaszerű tünetek, láz, hidegrázás, hányás, fáradtság, gyengeség, hajhullás, eltolódott vérkép, rossz közérzet, stb).
• Célzott daganatellenes terápiák, melyek látványos előrelépést jelentenek a betegség kezelésében, a hagyományos kemo-immunterápiákhoz képest lényegesen hatékonyabbak, hosszabb túlélést biztosítanak, kevesebb a mellékhatásuk, a betegek életminőségét nem csökkentik jelentősen.
Modern, célzott terápiás készítmények
Ezek a modern gyógyszerek a molekuláris szintű rákkutatás csodálatos eredményei. Hatásuk lényege, hogy a célzottan a rákos sejtek növekedését fokozó, onkogén növekedési faktor fehérjéket gátolják, együttesen gátolván ezzel a rákos sejtek szaporodását, valamint a daganat vérellátást biztosító erek képződését, újra beindítják a programozott sejthalált (apoptózis), így hatásukra a daganatok mérete jelentősen csökken, esetenként el is tűnik (tumornekrózis). A betegek túlélését jelentősen meghosszabbítják, kevesebb a mellékhatásuk, így lényegesen jobb életminőséget biztosítanak.
Kémiai szempontból két alapvető csoportba oszthatóak, mint fehérje természetű, ún. monoklonális ellenanyagok, illetve kismolekulájú, ún. proteinkináz gátlók. Metasztatikus veserák elsővonalbeli terápiájában van egy „kakukktojás” is, mely egy ún. immunszupresszív antibiotikum származék.
A monoklonális antitestek fehérje természetű, ún. biológiai készítmények, melyeket rendkívül modern, biotechnológiai módszerekkel állítanak elő. Kémiai nevük általában mab végződésű (mab: monoclonal antibody).
Közülük jelenleg a metasztatikus veserák elsővonalbeli kezelésében a bevacizumab indikált, interferon-alfa immunterápiával kombinálva.
A bevacizumab a tumorok erezettség-fejlődését irányító ún. VEGF növekedési faktor fehérjét, annak is a VEGF-A típusát köti meg, megakadályozván ezzel a VEGF-A által kiváltott sejten belüli jelátviteli mechanizmust, melynek eredménye a tumort ellátó erek kialakulása, fejlődése. A bevacizumab csak akkor hozza a kellő klinikai hatékonyságot, ha a régebbi típusú kezelésekből ismert interferon-alfával kombinálják.
Az interferonok az emberi szervezetben is termelődnek, az immunválaszban vesznek részt. Az interferon-alfa nagyban hasonlít a humán interferonhoz, gátolja a tumorsejtek DNS, RNS és fehérjeszintéziseit. A bevacizumab és az interferon-alfa parenterálisan adagolható, az interferon-alfa szubkután injekció (3x hetente), a bevacizumab pedig infúzió formájában (2 hetente egyszer), alkalmazásához tehát kórházi körülmények szükségesek.
A bevacizumab lehetséges előforduló mellékhatásai: gyomor-bél perforáció, tumor- és egyéb vérzések, trombózis, magasvérnyomás. A kombinációs kezelés miatt ehhez hozzájárulhatnak még az interferon-alfa mellékhatásai: láz, influenza-szerű tünetek, hányás.
A bevacizumab a metasztatikus veserák elsővonalú kezelése mellett javallt még metasztatikus vastag- és végbélrák, nem kissejtes tüdőrák és metasztatikus emlőrák kezelésére is, különböző, hagyományos kemoterápiás készítményekkel kombinálva.
A kismolekulájú proteinkináz gátlók kémiai szempontból egyszerű, ún heterociklusos molekulák, a racionális gyógyszertervezés igazi műremekei. Kémiai nevük általában nib-re végződik.
Közülük való a sunitinib, mely a metasztatikus veserák első- és másodvonalbeli kezelésére is javallt.
A sunitinib volt az első célzott terápiás készítmény, melyet az áttétes veserák elsővonalú kezelésére törzskönyveztek, jelenleg ennek a kezelési metódusnak referencia standard gyógyszere. A referencia gyógyszer megjelölés legfőbb oka, hogy jelenleg a sunitinibbel kapcsolatban áll rendelkezésre a legtöbb, magas klinikai evidenciájú hatékonysági és mellékhatás adat, a veserákban szenvedő jó és közepes prognózisú betegek vonatkozásában.
A kismolekulájú készítmények, így a sunitinib is azért bírnak a betegek számára nagy jelentőséggel, mert kapszulás-tablettás gyógyszerformaként, szájon át, napi egyszer, kényelmesen bevehetőek. Áttétes veserákban a sunitinib mellé ráadásul más gyógyszert nem is kell alkalmazni, tehát ún. monoterápiában mutat jelentős klinikai hatékonyságot, kevésbé terhelve így a beteg szervezetét.
A sunitinib hatásának a lényege, hogy azokat a sejtfelszíni receptorokat blokkolja, amelyekhez azok az onkogén fehérjék kapcsolódnak, melyek fokozzák a rákos sejtek osztódását valamint a daganatokat ellátó erek képződését. A sunitinib egyszerre gátol 9 ilyen receptort (VEGFR1,2,3, PDGFR-alfa, béta, KIT, RET, FLT-3, CSF-1R), közvetlenül és egyidejűleg gátolván ezzel a tumor érújdonképződését, és a rákos sejtek osztódását. A sunitinib kémiai szerkezetéből fakadóan át tud jutni a vér-agy gáton, ezért agyi áttétek kezelésére is alkalmas, ellentétben a bevacizumabbal.
A készítmény alkalmazása egyszerű és kényelmes: napi egy kapszulát kell bevenni egy pohár vízzel étkezéstől függetlenül, akár otthon is, így alkalmazásához nem szükségesek kórházi körülmények. 28 nap után két hét szünetet kell tartani, majd egy újabb ciklus indul, és ez így folytatódik egészen addig, amíg a kezelőorvos ezt másképpen nem rendeli.
A sunitinib mellékhatásai lehetnek a fáradékonyság, vérnyomás kiugrások, bőrtünetek például kéz-láb szindróma, a haj elszíneződése, íz érzékelési zavarok, fehérvérsejtszám csökkenés. A vérnyomásnövelő hatás vérnyomáscsökkentőkkel az esetek túlnyomó többségében egyensúlyban tartható, dóziscsökkentés nélkül. A kéz-láb szindróma a talpak és tenyerek esetleges fájdalommal is járó plakkos gyulladása, mely zsírosító krémekkel jól enyhíthető. A kezelések közötti 2 hetes szünetekben ezek a tünetek jelentősen csökkenek, sőt meg is szűnhetnek, és a következő ciklusban már nem vagy csak sokkal enyhébben jelentkeznek ismét.
A sunitinib gasztrointesztinális strómális tumor másodvonalú kezelésére is javallt.
Szintén kismolekulájú proteinkináz gátló a sorafenib, ami egyrészt alkalmazható májrákban, másrészt előrehaladott veserákban is, de veserák esetében kizárólag másodvonalban, azaz eredménytelen interferon alapú, hagyományos kemo-immunterápiák után.
A sorafenib a sunitinibhez hasonló, szájon át alkalmazható filmtabletta. Hatásmechanizmusa nagyban hasonlít a sunitinibéhez, viszont a sunitinib által gátolt 9 receptor közül csak 7-ben hatékony (VEGFR-2,3, PDGFR-béta, KIT, FLT-3), viszont gátol olyan, sejten belüli onkogén fehérjéket is, amelyeket a sunitinib nem (B-RAF, C-RAF). A sorafenib is átjut a vér-agy gáton. Összességében elmondható, hogy a sorafenib erénye, hogy májrákban alkalmazható, hátránya azonban, hogy áttétes veserák elsővonalában nem volt hatékony, ezért nem használható csak másodvonalban. Mellékhatásai hasonlítanak a sunitinib mellékhatásaihoz, viszont a fehérvérsejtek számát kevésbé befolyásolja.
Immunszupresszív antibiotikum származék
A korábbiakban már említett kakukktojás, de szintén célzott terápiás készítmény a temsirolimus, ami nem monoklonális antitest és nem kismolekulájú proteinkináz gátló, hanem egy ún. immunszupresszív antibiotikum származék, a rapamycin (sirolimus) kémiai módosulata.
Hatásában eltér a bevacizumabtól, és némiképpen a sunitinibtől és sorefenibtől is. A daganatos sejten belül egyetlen onkogén fehérjét gátol (mTOR), ami kulcsfontosságú a daganat érújdonképződésében, valamint onkogén növekedési faktoroknak a daganatos sejtek osztódását generáló hatásában. Ennek az mTOR fehérjének a gátlása tehát egyrészt gátolja a rákos sejteket ellátó erek képződését, másrészt közvetlenül a daganatos sejtek osztódását is. A temsirolimus kifejezetten a rossz prognózisú veserákos betegek elsővonalbeli kezelésére javallt. Gyógyszerformája infúzió, amit veserákban hetente egyszer, kórházi körülmények között kell alkalmazni. Leggyakoribb mellékhatásai a vérszegénység, hányinger, viszkető kiütések, étvágytalanság, fehérvérsejtszám csökkenés.
A temsirolimus mellett törzskönyvezésre vár egy újabb mTOR fehérje gátló, az everolimus, ami a temsirolimus szájon át bevehető változata, és kifejezetten olyan betegek részére fejlesztették ki, akik már túl vannak legalább egy vagy két target terápiás kezelésen (leginkább sunitinib és/vagy sorafenib terápián), és másod- vagy harmadvonalban kapnák a gyógyszert. Az everolimus azért lesz ígéretes szer, mert jelenleg vele áll rendelkezésre legmagasabb klinikai evidenciájú tapasztalat a modern, célzott terápiás szerek egymás utáni alkalmazhatóságára vonatkozólag.
Finanszírozás
Jelenleg az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP) a veserák célzott terápiás kezelését csak interferon alapú terápia sikertelensége esetén támogatja 100%-ban, vényre felírva sunitinib és sorafenib esetében.
Az interferon + bevacizumab kombináció, és a temsirolimus monoterápiás kezelés jelenleg nem támogatott az OEP által, az everolimus pedig törzskönyvezésre váró gyógyszer.
Mind a betegek, mind az onkológus szakma egyértelmű igénye, hogy a metasztatikus veserák elsővonalú kezelésében is legyen támogatott gyógyszer. Erre legnagyobb esélye jó és közepes prognózisú betegek esetében a sunitinibnek, rossz prognózis vonatkozásában pedig a temsirolimusnak van, de az interferon + bevacizumab kombináció befogadása sincs kizárva jó és közepes prognózisban.
Az elsővonalú új támogatásokra legkorábban a 2009-es esztendő második felétől számíthatunk.